Mike Blueberry (interpretato da Vincent Cassel), sceriffo di Palamito, viene iniziato dai pellerossa e cerca di mantenere il difficile equilibrio tra le due civiltà. L'arrivo in città del killer Wally Blount, alla ricerca di un misterioso tesoro indiano, porta violenza e brutalità nella contea. Blueberry scopre che Blount era lo stesso individuo incontrato anni prima e che non era riuscito ad uccidere, ferendo a morte invece la prostituta con cui il protagonista aveva una relazione "particolare". Grazie all'aiuto di Runi, il fratello sciamano che lo ha iniziato ai culti misterici dei pellerossa, riuscirà a sconfiggere Blount ma dovrà affrontare anche i suoi demoni interiori (che si materializzeranno nella mente del protagonista dopo un viaggio psichedelico con la ayahuasca).
